一、临床前研究

（一）研究开发（一般 2-3年）

实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。

1、药物靶点的发现及确认，这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。

2、化合物的筛选与合成，根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。

3、活性化合物的验证与优化，不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。同时也存在一个化合物对目标 A 靶点没有作用，却有可能对其他的 B 靶点、C 靶点有非常好活性的情况，暂且不表。

（二）临床前实验（一般 2-4年）

这一阶段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC）。第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性，第二部分需要在符合GMP要求的车间完成。

1、药理学研究，包括：药效学、药动学

2、毒理学研究，急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情况

3、制剂的开发，总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧，制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。还有的需要局部给药，就需要通过制剂开发成雾化剂、膏剂等。

二、临床试验审批 Investigational New Drug（IND）

1、准备财IND材料：前期申请、FDA批准、召开前期IND会议

2、递交IND

3、CDER初步审查，对申请材料的形式审查

4、CDER安全审查，医学与临床学科、荭理毒理学科、化学学科。

5、审查结果：不予答复（临床试验进行）、IND有缺陷（更正材料）、IND暂缓决定（申请者解决问题，FDA撤销暂缓决定）,需要30日。

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三、临床试验（一般3-7年）

（一）人体试验共分三期：

Ⅰ期临床 20-100例，正常人，主要进行安全性评价。

Ⅱ期临床 100-300例，病人，主要进行有效性评价 。

Ⅲ期临床 300-5000例，病人，扩大样本量，进一步评价。因为Ⅰ-Ⅲ 期临床在整个药物研发过程中非常重要，我们重点讲一下这部分。传统意义上，新药的临床研究分为I/II/III期，后来 II 期又分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因为肿瘤药物研究），接着出现了 0 期研究的概念（很大程度上也是因为肿瘤药物的研发）。然后又有人提出，0/I 期为早期临床研究，IIa 为中期临床研究，IIb 和 III 期为晚期临床研究。这种分类，其实我觉得在两个方面对我们进行临床研究设计的人来说，是很重要的：

1、 分期是和研究目的相关的，不同的目的，可以分到不同时期/阶段的。

2、 不同时期/阶段的临床研究，往往对应于一定的研究框架设计（交叉研究，平行对照，单臂，终点选择等等）。所以，理解不同时期/阶段的临床研究，其意义已经超出了知道有这样的分法本身。分期的一头是研究目的，另一头是对应的设计框架（当然也只是粗略的框架，很多问题，要根据疾病、药物等来确定），理解分期，有助于我们了解，一个研究目的，大体上有哪些设计方法和思路，大体上可以如何去处理；为什么该如此进行，各种设计的优缺点在哪里。所以，我们先看一下不同阶段的研究目的。

（二）0 期

目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量（通常不超过20）、有限的时间内（每个患者的治疗期常不超过数周），初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。从目的角度，0 期研究也是初步判断药物的效果，类似 II 期（尤其是IIa），所以 0 期的设计，在某些方面类似 IIa 的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。

（三）I 期

通常是摸索剂量（dose finding, dose-ranging），药代（PK）和药动（PD），样本量也不大（一般不超过20，或者20左右）。尤其是PD，通常会使用交叉研究，因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。交叉研究中，每个患者都是其自己的对照（在不同阶段，分别扮演研究组和对照组的角色），而且交叉研究的变量一般小于平行对照，所以在利用样本方面，交叉研究的效率远高于平行对照，交叉研究如果纳入 20 例患者，平行对照 50 例都不一定能获得相似的结果。但是交叉对照也有很多限制，例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究；同一个人，不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期，导致后遗效应，以及治疗-时间相互作用等等。所以在后期临床研发中，很少看到有用交叉对照的（有，但远少于平行对照）。

（四）II 期

II 期是初步判断疗效的和安全性的（其实安全性贯穿研发始终），所以一般称为safety & activity研究（SA研究）。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的 RCT 等，终点一般选择 surrogate，而不是 clinical outcome。如果分 IIa 和 IIb，则 IIa 往往是单臂，样本量一般不会过百；IIb 则往往是平行 RCT。

（五）III 期

III 期是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究，往往以此类研究为模版进行介绍，在假设检验的框架下进行介绍。

四、新药上市审批

（一）NDA申报资料New Drug Application — CTD(Common Technical Document)

CTD主要由五大模块组成：
1、行政和法规信息
2、概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括
3、药品质量详述
4、非临床研究报告
5、临床研究报告

（二）流程

1、准备NDA材料

2、提出NDA

3、初步审查

3.1缺陷通知，补正材料

3.2拒绝接收，重新申请

4、正式接受

5、实质审评 ，审评中期会议

6、材料审评，标签说 明书审查，现场检查。

7、审评结束会议

8、审评结果：批准件、可批评件、不可批准件。

（三）结果

1、批准信，符合要求，可以上市

2、可批准信，基本满足要求，少数不足可以修改 。申请人应在收到10日内作出回应修正，否则视为自动撤回。

3、拒绝信，存在严重问题或需要补充大量信息资料；申请人可在10日内提出修正或在30日内要求听证

（四）NDA特殊审评程序

1、优先审评（Priority Reviews）
适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品，优先安排NDA审评。

2、加速审批（Accelerated Approval）
用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测量的“替代终点”（Surrogate endpoint），即药物预期的治疗效果的指标，变通审评标准，利用“替代终点”审评。

3、快速通道（Fast-track）
用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且有潜力满足临床尚未满足的医学需求，早期介入，密切交流，分阶段提交申报资料。

另外，ANDA的英文全称为Abbreviated New Drug Application，中文称为仿制药注册申请。仿制药需要在原料药、剂型、规格、给药途径和使用条件（除非因专利问题无法做到使用条件相同）等方面与已上市药品相同。不仅如此，仿制药还需要跟原研药在质量、作用和适应症上与原研药一致，故又被称为通用名药或非专利药。因为原研药生产商已经做了动物和人体的相关实验并证明了药物的有效性及安全性，因此仿制药申请不需要重复这些实验，只需要科学地证明仿制的药品与原研是生物等效的即可。

五、上市后研究

（一）临床监测期：IV期临床，受试者要大于 2000 例，同时要进行社会性考察。

六、上市后再审批（一般上市后4-10年）

目的：重新审核 NDA 中的有效性和安全性。